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Terapia cellulare CAR-T

La terapia cellulare è un trattamento basato sulla somministrazione di cellule vitali che vengono iniettate o trapiantate nel paziente per esercitare un effetto terapeutico. Ci sono due principi fondamentali per l’azione terapeutica:

(i) sostituzione di cellule malate con cellule sane e funzionali;

(ii) capacità di indurre l’immunità cellulo-mediata e/o rilasciare fattori solubili come citochine, chemochine e fattori di crescita che hanno un effetto paracrino e/o endocrino sulle cellule malate.

Esempi di terapie sostitutive cellulari includono trasfusioni di sangue, trapianti di organi, trapianti di midollo osseo e trapianti di sangue cordonale ma una prospettiva di cura deve sempre soddisfare l’esigenza di poter sostituire anche le cellule staminali disfunzionali, cioè la terapia con cellule staminali. Ad oggi il cordone ombelicale rappresenta una fonte prontamente disponibile di cellule staminali per il trattamento di patologie ematologiche e/o tumori solidi.

terapia cellulare

L’immunoterapia cellulare

L’ultima frontiera della terapia contro il cancro è l’immunoterapia cellulare, che per eliminare le cellule tumorali utilizza, potenziandole, le cellule del sistema immunitario.

Normalmente l’organismo, attraverso l’azione di un particolare sottogruppo di Linfociti T riesce a riconoscere le cellule tumorali come estranee, attivando, contro queste, un meccanismo di difesa citotossico. Questa difesa dell’organismo non è però sempre efficace in quanto le cellule tumorali riescono ad attivare dei meccanismi che le rendono invisibili ai Linfociti T.

L’immunoterapia cellulare sfrutta questa capacità dei Linfociti T e, attraverso l’utilizzo di una serie di anticorpi specifici, si è in grado di potenziare l’attività del Linfociti T nel fronteggiare il tumore. Un’altra strategia più recente ed avanzata prevede l’utilizzo di cellule staminali che vengono programmate per fungere da CAR-T: cellule immunitarie autologhe modificate attraverso una terapia genica per potenziare ed attaccare in maniera specifica le cellule tumorali.

Come funzionano le CAR-T?

Le CAR-T richiedono una complessa preparazione che ha inizio con il prelievo di cellule dal sangue del paziente. Attraverso un processo di aferesi possono essere separati i linfociti dal plasma e dal resto della parte corpuscolata del sangue. Una volta isolati, i linfociti T vengono modificati geneticamente in modo da esprimere sulla loro superficie il recettore CAR (Chimeric Antigen Receptor), in grado di riconoscere le cellule tumorali e potenziare nei loro confronti la risposta immunitaria.

La procedura ha una durata di circa 3-4 settimane, trascorse le quali i linfociti CAR-T possono essere infusi nel sangue del paziente, al fine di attaccare e distruggere le cellule tumorali.

CAR-T

Queste strategie stanno rivoluzionando il campo dell’ematologia e non solo. Ad oggi oltre 800 studi clinici utilizzano le cellule CAR-T in ematologia e oncologia. Nell’era dei medicinali per terapie avanzate, la quarta generazione di cellule CAR T combina l’uccisione diretta delle cellule cancerose con il rilascio, ulteriormente ingegnerizzato, di citochine transgeniche su segnalazione CAR nel tessuto tumorale mirato.

Oggi in Italia sono abilitati alla terapia Car-T poco più di 20 centri non uniformemente distribuiti nel territorio nazionale per le seguenti indicazioni:

  • pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivato o refrattario a due o più linee di terapia;
  • pazienti pediatrici e adulti fino ai 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o ulteriore recidiva;
  • pazienti con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B;
  • pazienti con linfoma a grandi cellule B correlato a virus Epstein-Barr recidivato o refrattario a due o più linee di terapia.

Nei pazienti con linfoma la terapia è registrata fino ai 70 anni di età.

Al momento, in pazienti che si trovano in uno stadio avanzato della malattia senza ulteriori opzioni terapeutiche curative, la terapia con cellule CAR-T ottiene circa il 40% di guarigioni.

Sono di prossima introduzione in Italia l’indicazione per il mieloma multiplo, per il linfoma mantellare, per i linfomi indolenti e la leucemia linfatica acuta B oltre i 25 anni di età. È da considerare che queste e molte altre indicazioni sono già attive in altri paesi. Tanti sono gli sviluppi in corso: utilizzo di altre cellule oltre i linfociti T, costruzione di recettori per altri bersagli o per bersagli multipli in modo da estendere le indicazioni, processi di velocizzazione della produzione e altro.

È una strategia potente che offre la versatilità necessaria per affrontare malattie complesse. [Arranz, L. The Hematology of Tomorrow Is Here—Preclinical Models Are Not: Cell Therapy for Hematological Malignancies. Cancers 2022, 14, 580. https://doi.org/10.3390/cancers14030580].

sangue cordonale

Il sangue cordonale come si inserisce in questo ambito?

Studi in letteratura suggeriscono che le proprietà biologiche uniche delle cellule del sangue del cordone ombelicale (CB) sono in grado di scatenare una maggiore attività antitumorale. È stato infatti dimostrato che tali cellule T sono poco o per nulla immunogeniche con alcun rischio di Gvhd (Graft Versus Host Disease) [Vania Lo Presti, Stefan Nierkens,Jaap Jan Boelens, Niek P van Til. Use of cord blood derived T-cells in cancer immunotherapy: milestones achieved and future perspectives. Expert Rev Hematol.2018 Mar;11(3):209-218. doi: 10.1080/17474086.2018.1431119]. Perciò l’unità di sangue cordonale è una fonte ottimale e sempre disponibile per l’immunoterapia contro il cancro. Le CAR-T ottenute dal sangue cordonale, possono essere raccolte, modificate e crioconservate per poter essere utilizzate in caso di bisogno per il trattamento di più di un paziente e per evitare screening e leucoaferesi a pazienti immuno-compromessi.

I vantaggi dell’utilizzo delle CAR-T di derivazione cordonale sono:

  • Dosaggio cellulare personalizzato per fornire una ricostituzione immunitaria ottimale.
  • I linfociti T derivati da CB mediano effetti antitumorali potenziati rispetto al sangue adulto periferico
  • I linfociti T derivati da CB possono essere rapidamente espansi ex vivo e modificati geneticamente. Il loro fenotipo può essere diretto alle cellule T della memoria quindi fornire risultati a lungo termine.
  • Tecniche di modifica genetica sviluppate di recente, come TALEN o CRISPR/Cas9 possono essere sfruttate per l’editing genetico multiplex per migliorare le risposte antitumorali delle cellule T.
  • Le unità di sangue del cordone ombelicale possono fungere da piattaforma per generare prodotti immunoterapici che possono essere utilizzati per potenziare le risposte immunitarie antitumorali. Le cellule CD34+ cordonali potrebbero essere utilizzate come cellule bersaglio per produrre un gran numero di linfociti T specifici fornendo una fonte alternativa per la generazione di prodotti antitumorali pronti all’uso.

Un grande risultato…

Sono passati oltre dieci anni da quando Doug Olson, paziente affetto da leucemia linfatica cronica (LLC), si sottopose nel 2010 ad un’infusione di cellule CAR-T anti-CD19 (CTL019) come previsto dallo studio clinico di Fase I in cui venne arruolato. La remissione completa della malattia fu osservata a pochi mesi dal trattamento e oggi, a distanza di un decennio, non solo la LLC non è ricomparsa – tanto da spingere i ricercatori a parlare di “cura” vera e propria – ma nel sangue dei pazienti sono state rintracciate cellule CTL019 in grado di proliferare e uccidere le cellule tumorali. Lo racconta uno studio appena pubblicato su Nature che porta la firma di Carl June, professore dell’Università della Pennsylvania e pioniere delle terapie CAR-T [Melenhorst, J.J., Chen, G.M., Wang, M. et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature 602, 503–509 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6].